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Terapias sin factor de reemplazo

TERAPIAS SIN FACTOR DE REEMPLAZO

La norma de atención para la hemofilia es la profilaxis de por vida con concentrados de factor de coagulación (CFC) de reemplazo empezando tan pronto como durante el primer año de vida. En muchos países, el acceso a estos productos es limitado. En países en los que el acceso a los concentrados de factor no constituye un problema, las infusiones frecuentes representan una carga para las personas con hemofilia y para los sistemas de salud.

Una limitación clave de los productos de factor de reemplazo es el incremento inmediato en los niveles de factor después de una infusión, seguido de una caída a niveles bajos antes de la siguiente infusión (respuesta en picos, véase la figura que aparece más abajo). La ausencia de niveles de factor estables genera un decremento en la capacidad para formar coágulos y, por ende, para prevenir y detener hemorragias (hemostasia), lo que puede dar lugar a hemorragias y daño articular entre infusiones.

Los concentrados de factor de coagulación (CFC) de reemplazo, entre ellos los concentrados de vida media prolongada (EHL por su sigla en inglés), son eficaces para incrementar, pero no para estabilizar, los niveles de factor y la capacidad hemostática.

Los inhibidores constituyen una posible complicación grave de la hemofilia causada por una respuesta inmunológica a los CFC, la cual inhibe la eficacia del factor de reemplazo para el tratamiento y la prevención de hemorragias. Si bien existen algunas opciones de tratamiento para los inhibidores, los desafíos del tratamiento de la hemofilia en presencia de inhibidores también contribuyeron al interés en desarrollar terapias sin factor de reemplazo para el tratamiento de los trastornos de la coagulación.

Actualizado en noviembre de 2019

Los productos sin factor de reemplazo constituyen novedosas opciones de tratamiento para la hemofilia, cuyo objetivo es restablecer el equilibrio hemostático sin necesidad de reemplazar el factor de coagulación faltante. Su objetivo son diferentes puntos de la cascada de la coagulación, más que simplemente reemplazar el factor VIII (hemofilia A) o el factor IX (hemofilia B) faltantes. Ya se ha aprobado en múltiples países un producto sin factor de reemplazo; se trata de un anticuerpo biespecífico que puede sustituir al factor VIII en la cascada de la coagulación. Está disponible para personas con hemofilia A con y sin inhibidores.

La terapia génica constituye una prometedora opción de tratamiento para la hemofilia. En lugar de usar concentrados de factor para incrementar los niveles de factor y prevenir hemorragias, los hematólogos podrían usar la terapia génica para proporcionarle a la persona con un gene defectuoso una copia sana del mismo. Esto quiere decir que el cuerpo de dicha persona podría entonces producir suficiente factor de coagulación por cuenta propia para prevenir hemorragias y reducir la necesidad de infusiones de factor. Todavía no se ha aprobado ninguna terapia génica para la hemofilia, pero algunos ensayos clínicos están por completar la fase 3.

Actualizado en noviembre de 2019

Panorama general

El equilibrio hemostático constituye un delicado balance entre demasiada coagulación (trombosis) y coagulación insuficiente (hemorragia). En la hemofilia falta un factor de coagulación indispensable, y el equilibrio hemostático se inclina hacia hemorragia excesiva. El objetivo de los productos sin factor de reemplazo es prevenir hemorragias incrementando el potencial hemostático (qué tan factible es que la sangre coagule si se lesiona un vaso sanguíneo), en lugar de incrementar los niveles de factor.

Figure adapted, with permission, from Novel approaches to haemophilia therapy: successes and challenges. Arruda VR, Doshi BS, and Samelson-Jones BJ, Blood 2017;130(21):2251-2256.

El objetivo de los productos sin factor de reemplazo es diferente del objetivo de la terapia génica, con la que se pretende lograr niveles de factor estables haciendo que el cuerpo produzca el factor de coagulación faltante. Idealmente, las terapias sin factor de reemplazo se administran en dosis que resultan en un nivel hemostático muy estable (para prevenir hemorragias), aun cuando no generan un cambio en el nivel de factor.

Los productos sin factor de reemplazo pueden usarse para el tratamiento de personas con hemofilia sin inhibidores, pero la mayor necesidad insatisfecha es el tratamiento de personas con hemofilia con inhibidores, en quienes no pueden usarse concentrados de factor. Los productos sin factor de reemplazo ofrecen la promesa de reequilibrar la hemostasia en personas con inhibidores como una alternativa a los actuales métodos de tratamiento (e. g.: con agentes de desvío).

Terapia sustitutiva del factor VIII

La terapia sustitutiva del factor VIII es un tipo de producto sin factor de reemplazo para la hemofilia que ocupa el lugar del factor VIII en la serie de reacciones que generan la coagulación (la cascada de la coagulación). El emicizumab es un anticuerpo monoclonal biespecífico, lo cual quiere decir que se fabrica en el laboratorio y está diseñado para reconocer y unirse a 2 objetivos diferentes.

El emicizumab es un anticuerpo biespecífico que se une al factor IX activado (FIXa) en un brazo, y al factor X (FX) en el otro brazo. De esta manera, realiza la función natural del factor VIII activado (FVIIIa, que falta o no funciona adecuadamente en el caso de la hemofilia A), necesaria para una coagulación eficaz. Dado que no sustituye la función del factor IX faltante, no puede usarse para el tratamiento de la hemofilia B.

La terapia sustitutiva del factor VIII con emicizumab es la primera terapia sin factor de reemplazo aprobada en varios países para el tratamiento profiláctico de personas de todas las edades con hemofilia, con o sin inhibidores. Algunos países no han aprobado el uso del emicizumab, mientras que otros no han aprobado la indicación en su totalidad. Consulte a su agencia reguladora local para obtener información actualizada de su región.

Si bien el emicizumab es sumamente eficaz para prevenir hemorragias, no puede usarse para controlar hemorragias. Profesionales médicos con experiencia en el tratamiento de la hemofilia deben determinar la dosis adecuada de agentes, tales como agentes de desvío y factor VIII, para el tratamiento de diferentes tipos de hemorragias en quienes reciben tratamiento con emicizumab. Las personas con hemofilia deberían acatar cuidadosamente el plan de acción urgente que establecieron junto con sus especialistas en hemofilia para el tratamiento de hemorragias intraterapéuticas. Unas cuantas personas que utilizan combinaciones específicas de altas dosis de concentrados de complejo de protrombina activada (CCPA) y emicizumab han presentado efectos secundarios graves y que podrían poner en peligro la vida, entre ellos microangiopatía trombótica y tromboembolismo. Los especialistas en hemofilia deberían evitar el uso de CCPA y emicizumab al mismo tiempo, a menos que no hubiera otras opciones de tratamiento, tales como factor VIIa, disponibles.

El emicizumab interfiere con ciertas pruebas de laboratorio que miden qué tan bien coagula la sangre de una persona, generando lecturas erróneas. Antes de someterse a pruebas de laboratorio que miden la coagulación de la sangre, las personas con hemofilia que usan emicizumab deberían notificarlo a todo profesional de la salud. Es importante que lo sepan, de manera que no malinterpreten los resultados de las pruebas, los cuales podrían incidir en las decisiones de tratamiento.

Para obtener más información sobre las pruebas específicas que resultan afectadas consulte el módulo de aprendizaje electrónico sobre terapias sin factor de reemplazo para la hemofilia.

Liberar los frenos en la hemostasia

El cuerpo cuenta con diferentes procesos para evitar que la coagulación dure más de lo necesario o se inicie cuando no debiera, a fin de prevenir la coagulación excesiva. Uno de estos mecanismos son anticoagulantes naturales que funcionan como frenos para limitar la coagulación.

Hay investigaciones en curso sobre innovadores productos sin factor de reemplazo cuyos objetivos son varios anticoagulantes naturales, entre ellos la antitrombina (AT) y el inhibidor de la vía del factor tisular (IVFT), y que liberan los frenos en la hemostasia, lo cual podría inclinar la balanza hacia una mayor coagulación. Las investigaciones exploran el impacto de reducir o bloquear estos y otros anticoagulantes a fin de restablecer el equilibrio hemostático.

El método de eliminar los frenos de la coagulación, usando productos sin factor de reemplazo que bloquean o eliminan a los anticoagulantes, ha demostrado la posibilidad de reequilibrar la hemostasia en la hemofilia sin reemplazar el factor de coagulación faltante.

Impacto en personas con hemofilia

El potencial de los productos sin factor de reemplazo es reequilibrar la hemostasia en personas con hemofilia A o B, sin necesidad de infusiones de concentrados de factor de coagulación (CFC). Si bien los productos sin factor de reemplazo reducen la gravedad de la hemofilia, estos productos no ofrecen una cura y ocasionalmente podría necesitarse tratamiento a pedido para hemorragias intraterapéuticas.

Las personas con hemofilia que utilizan productos sin factor de reemplazo deberían tomar las siguientes medidas:

  • Colaborar estrechamente con su hematólogo de cabecera o especialista en hemofilia a fin de establecer un plan de acción urgente que describa qué hacer en caso de una hemorragia intraterapéutica o antes de un procedimiento médico o de una cirugía.
  • Actualizar su información médica de emergencia para incluir el tipo de hemofilia que padecen, si tienen o no inhibidores, el producto sin factor de reemplazo que usan, y el hecho de que estos productos afectan los resultados de algunas pruebas de laboratorio que miden qué tan bien coagula la sangre, lo que da lugar a resultados erróneos.
  • Instruir a otros profesionales de la salud, amigos cercanos y familiares sobre las diferencias entre productos con y sin factor de reemplazo, y la manera en la que estas diferencias inciden en el control de su hemofilia, particularmente en la atención de emergencia.

Las terapias sin factor de reemplazo para la hemofilia se usan de manera estrictamente profiláctica para prevenir hemorragias, lo que las hace fundamentalmente diferentes de los concentrados de factor de coagulación (CFC) que también pueden usarse como tratamiento cuando hay sospecha de hemorragia. El enfoque de «en caso de duda, administrar tratamiento» no debe aplicarse a estos productos. Los productos se administran de manera subcutánea y podrían no actuar con la suficiente rapidez para fomentar la coagulación de la sangre, además de que se desconoce la eficacia y la seguridad de administrar dosis elevadas de estos productos, que no deben administrarse por vía intravenosa. Combinarlos con productos diferentes que fomentan la coagulación podría, en algunos casos, incluso inclinar la balanza del cuerpo demasiado lejos hacia una mayor coagulación (trombosis).

Los productos sin factor de reemplazo constituyen opciones de tratamiento muy novedosas y todavía no se conoce su perfil de seguridad completo. No tienen un historial de décadas de uso seguro como los productos con factor de reemplazo y será importante continuar recopilando información sobre posibles problemas de seguridad conforme los productos sin factor de reemplazo se utilizan más ampliamente. Solamente se ha aprobado un producto sin factor de reemplazo para el tratamiento de personas con hemofilia A, el emicizumab.

Actualizado en agosto de 2020

Panorama general

La terapia génica es una prometedora técnica experimental que isa genes, en lugar de fármacos o de cirugía, para el tratamiento de enfermedades genéticas, entre ellas la hemofilia. El método más común de terapia génica consiste en introducir una copia sana de un gene mutado (alterado) para restaurar la función normal.

Las hemofilias A y B se deben simplemente a un defecto en un solo gene (y por ende en su producto proteico), por lo que son candidatas ideales para la terapia génica. Décadas de tratamiento infundiendo factor VIII o factor IX de reemplazo han demostrado que una amplia gama de niveles de factor puede fomentar la hemostasia (el cese de la hemorragia), e incluso pequeños incrementos en los niveles de factor VIII y factor IX pueden mejorar considerablemente los síntomas de personas con hemofilia grave.

El objetivo definitivo de la terapia génica para la hemofilia es una administración única que logre un incremento estable en los niveles de factor durante largos periodos, de manera que no se presenten hemorragias y ya no se requieran infusiones de factor periódicas.

Técnicas de terapia génica

Para administrar la terapia génica, los investigadores han aprovechado la habilidad natural de los virus para infectar a las células. Virus cuidadosamente seleccionados se modifican sustituyendo material genético viral por el gene humano de interés. Por ende, estos vehículos o vectores de ingeniería genética no causan enfermedades.

Lentivirus y virus adenoasociados (VAA) son los que han demostrado ser más prometedores en los ensayos de terapia génica en seres humanos. Los vectores VAA, en particular, han surgido como una herramienta segura y eficaz en la administración de genes para el tratamiento de la hemofilia. La transferencia genética puede lograrse inyectando directamente al cuerpo el vector que contiene el nuevo gene. El objetivo de estos vectores seleccionados en la terapia génica para la hemofilia es el hígado, que es donde el cuerpo normalmente produce el factor VIII y el factor IX.

La transferencia genética puede lograrse inyectando directamente al cuerpo el vector que contiene el nuevo gene. Cada célula recibe el vector y transporta (per medio de vesículas, pequeñas estructuras cerradas en la célula) el nuevo gene hasta su núcleo. Ahí, la información almacenada en los genes se convierte en instrucciones para producir proteínas mediante un proceso estrechamente regulado llamado expresión genética.

Las actuales técnicas de terapia génica no modifican la secuencia genética que tiene una persona. Simplemente, el nuevo gene es utilizado por la célula que también contiene el gene defectuoso original. Los actuales ensayos para la hemofilia utilizan un método cuyo objetivo son células no sexuales, es decir, ni óvulos ni espermatozoides. Esto quiere decir que los efectos de la terapia génica en la persona que recibe el tratamiento no se transferirán a generaciones subsecuentes. Las personas con hemofilia que reciben este tipo de terapia génica deberían lograr niveles de factor normales, evitando las respuestas en picos observadas con las infusiones de concentrados de factor de coagulación (CFC), pero todavía pueden transmitir a sus hijos el gene causante de la hemofilia.

Los métodos de la terapia génica son relativamente nuevos y algunos de los riesgos podrían ser impredecibles. Investigadores, instituciones y autoridades públicas que regulan la calidad y eficacia de los productos medicinales trabajan a fin de asegurarse que la terapia génica sea lo más segura posible. Asimismo, los métodos actuales no pueden predecir con exactitud en nivel de proteína de factor que el nuevo gene expresará, si es que llega a hacerlo, o el tiempo que durará la expresión de ese nivel de factor. Si bien actualmente se realizan varios ensayos clínicos avanzados de terapia génica para las hemofilias A y B, al momento de la publicación de este material, ninguna agencia reguladora ha aprobado ningún producto de terapia génica para la hemofilia.

Impacto en personas con hemofilia

Si bien la terapia génica ofrece la posibilidad de mejorar la salud y la calidad de vida de las personas con hemofilia, investigadores y médicos todavía se encuentran recolectando datos sobre la seguridad y eficacia a largo plazo de este método de tratamiento. Si bien no se ha definido un umbral específico de nivel de producción de factor para el éxito de la terapia génica, aun pequeños incrementos en los niveles de factor pueden mejorar sustancialmente la calidad de vida de una persona. Naturalmente, las personas con hemofilia y las personas dedicadas a su cuidado desearían que la terapia génica lograra niveles normales o casi normales de FVIII o FIX.

La terapia génica constituye una importante decisión de tratamiento y no todas las personas que qusieran participar en un ensayo clínico podrán cumplir los estrictos criterios de elegibilidad. No ser aceptado(a) en un estudio clínico también puede tener importantes consecuencias psicosociales. Aun cuando una persona fuera elegible para la terapia génica para la hemofilia y esta resultara exitosa, persisten problemas psicosociales relacionados con la carga de por vida de la hemofilia y el daño que causó en el cuerpo, particularmente en las articulaciones, antes de la terapia génica.

Después de la terapia génica, la atención integral permanente y la participación en la comunidad de trastornos de la coagulación siguen siendo importantes para las personas con hemofilia. El seguimiento de por vida es indispensable para entender la verdadera promesa e impacto de la terapia génica, así como para garantizar el manejo ideal de la salud general de la persona que recibió esta terapia.

Resumen

La terapia génica para la hemofilia es un campo de investigación en evolución. El tipo de terapia génica para la hemofilia que se encuentra más cercano a recibir aprobación reglamentaria es somático, lo que quiere decir que la persona que recibe tratamiento sigue teniendo la posibilidad de transmitir la hemofilia a sus hijos. La terapia génica sigue siendo una técnica experimental y todavía es necesaria una mayor investigación sobre su seguridad y eficacia. Al momento de la publicación de este material, ninguna agencia reguladora ha aprobado ningún producto de terapia génica para la hemofilia.

Las personas con hemofilia deberían hablar con su proveedor de atención médica a fin de abordar el tema de la terapia génica y otras terapias sin factor de reemplazo, ya que estas también están evolucionando.

Si desea obtener más información consulte el módulo de aprendizaje electrónico sobre terapia génica para la hemofilia.

Actualizado en noviembre de 2019

Si bien ya se ha aprobado el uso de un producto sustitutivo del factor VIII para personas con hemofilia A, actualmente se evalúan en ensayos clínicos otros innovadores productos sin factor de reemplazo, Las personas con hemofilia deberían consultar a su hematólogo de cabecera si qusieran empezar a utilizar emicizumab u otros productos sin factor de reemplazo, en caso de haber sido aprobados por las autoridades y encontrarse disponibles. Los productos sin factor de reemplazo solo deberían usarse exactamente de la manera recomendada por los especialistas en hemofilia.

La comunidad de trastornos de la coagulación cuenta con décadas de experiencia en la infusión de factores de coagulación de reemplazo, y la seguridad y eficacia de los concentrados de factor de coagulación (CFC) son bien comprendidas. A diferencia de los CFC, que en gran medida son intercambiables excepto por las diferencias en sus vidas medias, estas terapias sin factor de reemplazo tienen mecanismos de acción singulares. Se usan exclusivamente de manera profiláctica y no para el tratamiento de hemorragias. Cualquier hemorragia intraterapéutica debe recibir tratamiento con CFC o con agentes de desvío, siguiendo reglas muy específicas.

Si desea obtener más información consulte el módulo de aprendizaje electrónico sobre terapias para la hemofilia sin factor de reemplazo.

Actualizado en noviembre de 2019