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Traitements sans facteur de remplacement

TRAITEMENTS SANS FACTEUR DE REMPLACEMENT

Pour l’hémophilie, le traitement recommandé est la prophylaxie à vie par remplacement de concentrés de facteur de coagulation (CFC) qui peut être mis en place dès les 12 premiers mois de vie. De tels médicaments ne sont pas disponibles dans de nombreux pays. Dans les pays où l’accès à ces produits n’est pas un problème, l’injection fréquente des concentrés constitue un fardeau important pour les personnes atteintes d’hémophilie, ainsi que pour les systèmes de santé.

L’une des principales limites des traitements avec facteur de remplacement est le fait que, dès l’injection, le taux de facteur augmente, mais qu’ensuite il diminue fortement avant l’injection suivante (le fameux effet en dents de scie, voir schéma ci-dessous). Le manque de stabilité des taux de facteur entraîne une capacité moindre à former un caillot et, par conséquent, à prévenir et à stopper un saignement (hémostase), ce qui peut déboucher sur des saignements entre les différentes injections et des séquelles.

Le traitement de remplacement par concentrés de facteur de coagulation (CFC), notamment les concentrés à demi-vie prolongée, est efficace et augmente le taux de facteur mais ne parvient pas à stabiliser ni le taux, ni les capacités hémostatiques.

L’apparition éventuelle d’inhibiteurs constitue une complication grave due à une réponse immunitaire à l’injection de CFC. Ces inhibiteurs neutralisent l’efficacité du remplacement du facteur qui traite et prévient les saignements. Il existe bien quelques traitements en cas de présence d’inhibiteurs, mais la prise en charge est difficile et explique l’intérêt suscité par le développement de traitements sans facteur de remplacement afin de traiter les troubles de la coagulation.

Dernière mise à jour : novembre 2019

Les traitements sans facteur de remplacement constituent des approches thérapeutiques innovantes pour l’hémophilie, l’objectif étant de rééquilibrer l’hémostase sans avoir à remplacer le facteur de coagulation manquant. Ces traitements ciblent des étapes dans la cascade de coagulation, et l’approche est donc différente d’un simple remplacement du facteur VIII (hémophilie A) ou du facteur IX (hémophilie B) manquant. À ce jour, un seul traitement de substitution a été approuvé dans plusieurs pays. Il s’agit d’un anticorps bispécifique pouvant se substituer au facteur VIII dans la cascade de coagulation. Il est aujourd’hui indiqué pour les personnes atteintes d’hémophilie A avec et sans inhibitieurs.

La thérapie génique est une approche thérapeutique prometteuse pour l’hémophilie. Au lieu d’utiliser des concentrés de facteur pour augmenter le taux de facteur et prévenir tout saignement, les hématologues pourraient avoir recours à la thérapie génique afin d’administrer à un sujet une copie valide du gène défectueux. Après administration, l’organisme d’un individu pourrait produire suffisamment de facteur de coagulation et prévenir ainsi les saignements et réduire la nécessité de procéder à l’injection de facteur. Aucune thérapie génique n’est actuellement approuvée pour l’hémophilie, mais il existe plusieurs essais cliniques en fin de phase 3.

Dernière mise à jour : novembre 2019

Aperçu

L’hémostase est un savant équilibre entre un excès de coagulation (thrombose) et un manque de coagulation (saignement). Dans le cas de l’hémophilie, il manque un facteur de coagulation essentiel et la balance de l’hémostase penche du côté d’une tendance hémorragique plus forte. L’objectif des thérapies sans facteur de remplacement est de prévenir tout saignement en augmentant la capacité hémostatique (la faculté du sang à coaguler en cas de lésion vasculaire), plutôt qu’en augmentant le taux de facteur.

Figure adapted, with permission, from Novel approaches to haemophilia therapy: successes and challenges. Arruda VR, Doshi BS, and Samelson-Jones BJ, Blood 2017;130(21):2251-2256.

L’objectif des produits sans facteur de remplacement est différent de celui de la thérapie génique, qui tente de stabiliser le taux de facteur en permettant à l’organisme de produire le facteur de coagulation manquant. Idéalement, les thérapies sans facteur de remplacement sont administrées selon un dosage qui permet une stabilisation de l’hémostase (afin de prévenir les saignements), même si le taux de facteur ne change pas.

Les produits sans facteur de remplacement peuvent être utilisés pour traiter des personnes atteintes d’hémophilie sans inhibiteurs, mais le besoin non satisfait le plus important est celui qui concerne les personnes avec inhibiteurs pour lesquelles les concentrés de facteur sont inefficaces. Les produits sans facteur de remplacement constituent donc une alternative thérapeutique prometteuse pour rééquilibrer l’hémostase chez ces personnes par rapport aux approches actuelles (par exemple, agents de contournement).

Thérapie de substitution du facteur VIII

La thérapie de substitution du facteur VIII fait partie des thérapies sans facteur de remplacement qui imite l’action du facteur VIII dans l’enchaînement des réactions qui débouchent sur la coagulation (cascade de la coagulation). L’emicizumab est un anticorps monoclonal bispécifique, ce qui signifie qu’il a été produit en laboratoire et conçu pour reconnaître et associer deux cibles différentes.

L’emicizumab est un anticorps bispécifique qui lie le facteur IX activé (FIXa) d’un côté au facteur X (FX) de l’autre côté. L’emicizumab permet ainsi d’assurer la fonction naturelle du facteur VIII activé (FVIIIa), qui correspond au facteur manquant ou déficient dans l’hémophilie A et qui est nécessaire pour permettre la coagulation sanguine. Dans la mesure où cette molécule ne remplace pas la fonction du FIX manquant, elle n’est pas indiquée pour l’hémophilie B.

La thérapie de substitution du facteur VIII par emicizumab est le premier produit sans facteur de remplacement à avoir obtenu une autorisation de mise sur le marché dans un certain nombre de pays pour le traitement prophylactique des personnes de tout âge atteintes d’hémophilie A avec ou sans inhibiteurs. Certains pays n’ont pas approuvé l’utilisation de l’emicizumab alors que d’autres pays n’ont approuvé la molécule que pour une indication partielle. Consultez votre agence de régulation locale pour plus de détails concernant votre région.

Bien que l’emicizumab soit très efficace dans la prévention des saignements, il ne peut être utilisé pour traiter les saignements eux-mêmes. Ce sont les professionnels de santé spécialisés dans le traitement de l’hémophilie qui doivent déterminer les dosages des produits, comme les agents de contournement et le facteur VIII, afin de traiter les différents types de saignements chez un patient sous emicizumab. Les personnes atteintes d’hémophilie sont invitées à observer le protocole d’urgence établi avec leur médecin hématologue pour traiter tout saignement imprévu. En effet, quelques personnes utilisant de fortes doses de concentrés de complexe prothrombinique activé (PCCA) associé à l’emicizumab ont eu des effets secondaires pouvant potentiellement engager le diagnostic vital, notamment des microangiopathies thrombotiques et des thromboembolies. Les spécialistes de l’hémophilie doivent éviter l’association de PPCA et d’emicizumab, sauf absence de toute autre alternative thérapeutique, comme le facteur VIIa.

L’emicizumab ne peut être évalué par certains tests de laboratoire utilisés habituellement pour mesurer la capacité de coagulation sanguine d’un individu, ce qui entraîne des résultats erronés. Avant de procéder à tout test de laboratoire mesurant la coagulation sanguine, les personnes atteintes d’hémophilie sous emicizumab doivent informer impérativement les professionnels de santé du traitement qu’ils suivent. Il est indispensable de le faire savoir pour éviter toute mauvaise interprétation des résultats des tests qui pourraient avoir une incidence sur la prise de décision thérapeutique.

Pour en savoir plus sur les tests de laboratoire impactés par l’utilisation d’emicizumab, veuillez consulter le module d’apprentissage en ligne Thérapies sans facteur de remplacement.

Déclencher les freins de l’hémostase

L’organisme dispose de plusieurs mécanismes pour éviter de prolonger plus que nécessaire le processus de coagulation ou de provoquer inutilement un tel processus, et pour, par conséquent, éviter une coagulation excessive. L’un des mécanismes consiste notamment à utiliser des anticoagulants naturels pour freiner l’action de la coagulation.

Des recherches sont actuellement en cours pour développer des produits sans facteur de remplacements qui ciblent un certain nombre des anticoagulants naturels, notamment l’antithrombine (AT) et l’inhibiteur de la voie du facteur tissulaire (TFPI), et déclenchent les freins de l’hémostase, afin que la balance de l’hémostase penche du côté des fonctions de coagulation. Les chercheurs évaluent actuellement l’incidence d’une telle réduction ou d’un tel blocage de ces anticoagulants pour parvenir au rééquilibrage de l’hémostase.

Le fait de retirer les freins dans la coagulation en utilisant des produits sans facteur de remplacement qui bloquent ou suppriment les anticoagulants a démontré qu’il était possible de rééquilibrer l’hémostase pour l’hémophilie sans pour autant remplacer le facteur manquant.

Incidence sur les personnes atteintes d’hémophilie

L’objectif des produits sans facteur de remplacement est de rééquilibrer l’hémostase, aussi bien chez les personnes atteintes d’hémophilie A ou B, sans avoir à injecter de concentrés de facteur de coagulation (CFC). Bien que les thérapies sans facteur de remplacement permettent de réduire le degré de sévérité de l’hémophilie, ils ne guérissent pas et il est parfois nécessaire de recourir à un traitement à la demande en cas de saignement imprévu.

Les personnes atteintes d’hémophilie ayant recours à une thérapie sans facteur de remplacement sont invitées à :

  • Collaborer étroitement avec leur hématologue pour élaborer un plan d’action en cas d’urgence qui décrit ce qu’il convient de faire en cas de saignement imprévu ou en cas d’intervention chirurgicale ou de procédure médicale
  • Mettre à jour les informations médicales utilisées en cas d’urgence, notamment le type d’hémophilie, la présence éventuelle d’inhibiteurs, la thérapie sans facteur de remplacement utilisée et l’incidence du produit utilisé sur les tests de laboratoire visant à évaluer les capacités de coagulation qui pourrait entraîner l’obtention de résultats erronés
  • Informer les autres professionnels de santé, les amis et la famille proche de ce qui distingue les thérapies avec facteur de remplacement de celles sans facteur de remplacement et des conséquences sur la prise en charge de l’hémophilie, notamment en cas d’urgence

Les thérapies sans facteur de remplacement ne sont utilisées que dans le cadre d’une prophylaxie, à savoir pour éviter tout saignement, ce qui les distingue fondamentalement des concentrés de facteur de coagulation (CFC) qui peuvent également être utilisés en cas de suspicion de saignement. Le concept « En cas de doute, mieux vaut traiter » ne peut s’appliquer avec de telles thérapies. Ces produits sont administrés par voie sous-cutanée et peuvent ne pas agir suffisamment vite sur la coagulation sanguine. Par ailleurs, l’inocuité et la sécurité en cas d’administration de fortes doses restent à établir. Il ne faut pas les administrer par voie veineuse. Le fait de les asocier avec d’autres produits favorisant la coagulation peut, dans certains cas, déséquilibrer l’hémostase dans l’organisme et provoquer un renforcement de la coagulation (thrombose).

Les produits sans facteur de remplacement constituent des alternatives thérapeutiques extrêmement novatrices et leur inocuité reste à déterminer. Contrairement aux produits avec facteur de remplacement, ces thérapies ne bénéficient pas des données relatives à la sécurité collectées au fils des décennies et il est important de rassembler toutes les informations sur la question de l’inocuité de ces produits au fur et à mesure de l’augmentation de leur utilisation. Un seul produit sans facteur de remplacement a été approuvé à ce jour pour les personnes atteintes d’hémophilie A. Il s’agit de l’emicizumab. D’autres essais cliniques sont en cours.

Dernière mise à jour : août 2020

Aperçu

La thérapie génique est une technique expérimentale prometteuse qui utilise des gènes plutôt que des médicaments ou la chirurgie pour traiter les maladies génétiques, notamment l’hémophilie. La forme la plus courante de thérapie génique est celle qui consiste à introduire une copie saine d’un gène muté (altéré) afin de rétablir une fonction spécifique normale.

L’hémophilie A et l’hémophilie B sont causées par la déficience d’un seul gène (ou de la protéine qu’il produit) et ces deux pathologies sont des candidates idéales pour la thérapie génique. Après des décennies de traitement par substitution de FVIII ou FIX, il est démontré qu’il est possible d’améliorer l’hémostase en obtenant différents taux de facteur et que même une faible augmentation du taux peut améliorer de façon significative l’état de santé des personnes atteintes d’hémophilie sévère.

À terme, l’objectif de la thérapie génique dans le domaine de l’hémophilie est une administration unique permettant d’augmenter et de stabiliser le taux de facteur sur une longue durée, afin d’éviter tout saignement et toute injection ultérieure de facteur.

Techniques de thérapie génique

Les chercheurs sont parvenus à maîtriser la capacité naturelle des virus à infecter des cellules afin de pouvoir pratiquer la thérapie génique. Des virus minutieusement sélectionnés sont modifiés en remplaçant le matériel génétique viral par le gène humain concerné. Ces moyens de transport ou vecteurs génétiquement modifiés ne provoquent, par conséquent, aucune pathologie.

Les virus adéno-associés (AAV) ont démontré des résultats prometteurs lors des essais en thérapie génique chez l’homme. Les vecteurs de type AAV se sont avérés être des outils particulièrement sûrs et efficaces pour traiter l’hémophilie par thérapie génique. Le transfert génétique peut être réalisé en injectant directement le vecteur contenant le nouveau gène dans l’organisme. Les vecteurs sélectoinnés pour la thérapie génique appliquée à l’hémophilie ciblent le foie, endroit dans l’organisme où sont normalement produits les facteur VIII et IX.

La thérapie génique peut être réalisée en injectant directement le vecteur contenant le nouveau gène dans l’organisme. Les cellules accueillent alors le vecteur et transportent (via les vésicules, de petites structures dans la cellule) le nouveau gène jusqu’à leur noyau. Là, les informations stockées dans les gènes sont converties en instructions visant à produire des protéines grâce à un processus extrêmement calibré appelé expression génétique.

Les techniques actuelles de thérapie génique ne modifient pas la séquence génétique de l’individu. Le nouveau gène est simplement utilisé par la cellule qui contient également le gène défectueux initial. Les essais actuellement en cours dans le domaine de l’hémophilie font appel à une approche qui cible les cellules non sexuelles, à savoir ni les ovules, ni le sperme. Les effets de l’administration de la thérapie génique chez les patients ne pourront donc pas se transmettre aux générations suivantes. Les personnes atteintes d’hémophilie qui se voient administrer un tel traitement sont sensées constater une stabilisation de leur taux de facteur , en évitant ainsi l’effet en dents de scie lié aux injections de concentrés de facteur de coagulation (CFC), mais ces personnes peuvent encore transmettre le gène qui cause l’hémophilie à leurs enfants.

Les techniques de thérapie génique sont relativement nouvelles et certains risques peuvent être imprévisibles. Les chercheurs, les institutions et les autorités publiques chargées de réguler la qualité et l’efficacité des produits médicaux collaborent pour veiller à ce que les recherches menées en thérapie génique soient aussi sures que possible. Il est actuellement impossible de prévoir le degré d’expression de la protéine du facteur, si elle survient d’ailleurs, ou sa durée. Plusieurs essais cliniques avancés en thérapie génique sont actuellement en cours pour l’hémophilie A et B, mais, au moment où nous publions ces informations, aucun traitement n’a encore obtenu l’autorisation de mise sur le marché d’une agence de régulation.

Incidence sur les personnes atteintes d’hémophilie

Bien que la thérapie génique puisse potentiellement améliorer l’état de santé et la qualité de vie des personnes atteintes d’hémophilie, les chercheurs et les cliniciens continuent de collecter des données sur la sécurité à long terme et l’efficacité de cette approche thérapeutique. Bien qu’aucun seuil n’ait été fixé s’agissant du taux de facteur pour définir le succès de la thérapie génique, toute augmentation du taux, aussi infime soit-elle, peut améliorer de façon significative la qualité de vie du patient. Bien entendu, les personnes atteintes d’hémophilie, les soignants et les aidants souhaiteraient que, grâce à la thérapie génique, le taux de FVIII ou de FIX soit normal, ou proche de la normale.

Opter pour la thérapie génique n’est pas un choix anodin et il n’est pas dit que toute personne souhaitant participer à un essai clinique répondra aux stricts critères d’éligibilité. Le fait de ne pas être inclus dans un essai clinique peut également avoir des conséquences psychologiques. Les questions d’ordre socio-psychologique liées au fardeau de l’hémophilie et aux séquelles corporelles, notamment articulaires, qui existaient avant la thérapie génique demeurent, même en cas de réussite de ladite thérapie.

Il est important que les personnes atteintes d’hémophilie ayant bénéficié de la thérapie génique soient impliquées auprès de la communauté concernée par les troubles de la coagulation et qu’elles disposent d’une prise en charge multidisciplinaire durable.

Synthèse

La thérapie génique dans le domaine de l’hémophilie est un domaine de recherche en constante évolution. Le type de thérapie génique utilisée pour l’hémophilie et qui est le plus susceptible d’obtenir une autorisation des autorités de régulation est somatique, ce qui signifie que les personnes bénéficiant d’un tel traitement peuvent encore transmettre l’hémophilie à leurs enfants. La thérapie génique demeure une technique expérimentale et il convient de mener encore des recherches sur son inocuité et son efficacité. Au moment où nous publions ces informations, aucun traitement n’a encore obtenu l’autorisation de mise sur le marché d’une agence de régulation.

Les personnes atteintes d’hémophilie devraient s’informer auprès de leur professionnel de santé afin de discuter de la thérapie génique mais aussi d’autres alternatives thérapeutiques au fur et à mesure des avancées enregistrées.

Pour en savoir plus, veuillez consulter le module d’apprentissage en ligne Thérapie génique dans le domaine de l’hémophiliie.

Dernière mise à jour : novembre 2019

Seul un produit de substitution du facteur VIII est actuellement approuvé et utilisé chez les personnes atteintes d’hémophilie A et d’autres produits sans facteur de remplacement novateurs sont en cours d’évaluation dans le cadre d’essais cliniques. Les personnes atteintes d’hémophilie sont invitées à consulter leur hématologue si elles envisagent de commencer à utiliser l’emicizumab ou tout autre produit sans facteur de remplacement, sous réserve de l’obtention d’une autorisation des autorités de régulation. Les thérapies sans facteur de remplacement doivent être utilisées conformément aux consignes données par les spécialistes de l’hémophilie.

La communauté concernée par les troubles de la coagulation a, durant plusieurs décennies, acquis une expérience importante dans l’administration des facteurs de remplacement. L’inocuité et l’efficacité des concentrés de facteur de coagulation (CFC) ont été démontrées. Contrairement aux CFC, qui sont assez similaires les uns aux autres, à l’exception de leur demi-vie, les thérapies sans facteur de remplacement ont des mécanismes d’action uniques. Ils ne peuvent être utilisés que dans le cadre d’une prophylaxie, pas pour traiter des saignements imprévus. Tout saignement imprévu doit être traité par l’utilisation de CFC ou d’agents de contournement, conformément à un protocole bien précis.

Pour en savoir plus, veuillez consulter le module d’apprentissage en ligne Thérapies sans facteur de remplacement.

Dernière mise à jour : novembre 2019