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GENES – «LAS PIEZAS ESENCIALES QUE CONFORMAN LA VIDA»
Como cualquier otro organismo del planeta, los seres humanos están formados por células, todas con su propio papel especializado. Dentro de cada célula se encuentran nuestros genes, los cuales constituyen las piezas esenciales que conforman la vida. Los seres humanos heredan un gene de cada padre, en forma de un cromosoma. Cada cromosoma está compuesto por una sustancia química orgánica llamada ácido desoxirribonucleico (ADN), la cual se encuentra en el núcleo de cada célula, es decir el “centro de control” de la misma.
Los genes son secciones de ADN que contienen instrucciones para producir moléculas específicas en el cuerpo, generalmente proteínas. Estas proteínas controlan la manera en la que nuestro cuerpo crece y funciona. También son responsables de muchas de nuestras características, como color de ojos, tipo de sangre, altura, etc.
En el ADN frecuentemente ocurren cambios (conocidos como variantes genéticas), los cuales no siempre causan un problema. Pero algunas veces el cambio puede generar una proteína defectuosa, o demasiada proteína, o una cantidad insuficiente de la misma, lo cual incide en la capacidad del cuerpo para funcionar adecuadamente. Muchos trastornos poco comunes son causados por cambios en un gene o genes que modifican las proteínas de manera que hacen que no funcionen adecuadamente. Estas variantes pueden heredarse de los genes de los padres o pueden ser de novo, lo cual significa que el cambio es nuevo en una persona.
La terapia génica como posible opción de tratamiento para la hemofilia
La sangre de las personas con hemofilia (PCH) no coagula adecuadamente porque les faltan o carecen de factores de coagulación específicos. Los factores de coagulación son proteínas que circulan en la sangre y forman coágulos para evitar el sangrado excesivo. Lo anterior se debe a una variante genética en el ADN que generalmente ocurre ya sea en el gene del factor VIII (hemofilia A) o del factor IX (hemofilia B), lo que evita que su cuerpo produzca el factor de coagulación relevante.
La norma de atención actual para todas las PCH es el tratamiento periódico (profilaxis) mediante terapia con factor de reemplazo o con terapia sin factor de reemplazo a fin de prevenir hemorragias. Sin embargo, no todos los regímenes profilácticos logran cero hemorragias para todas las PCH, y todavía persisten necesidades insatisfechas relacionadas con la carga del tratamiento.
La terapia génica es una técnica prometedora que utiliza material genético, en lugar de un fármaco o una cirugía tradicionales, para el tratamiento de trastornos genéticos poco comunes, entre ellos la hemofilia. La forma más común de terapia génica consiste en introducir a una célula diana una copia funcional de un gene defectuoso a fin de restaurar la función protéica normal. Los trastornos de un solo gene (monogénicos) como la hemofilia, cuyo historial natural es bien comprendido, son ideales para su tratamiento mediante terapia génica.
El objetivo definitivo de la terapia génica es ofrecer protección sostenida contra hemorragias durante un periodo mucho más prolongado que cualquier otro régimen profiláctico, mediante una sola infusión, reduciendo o eliminando así la necesidad del tratamiento periódico. La terapia génica también ofrece a algunas PCH la posibilidad de lograr mejores resultados de salud y calidad de vida que la que es posible lograr con los tratamientos actualmente disponibles.
Los científicos han “tomado prestado” un proceso de la naturaleza para administrar al cuerpo una copia en buen estado, o funcional, del gene elegido. Esto se conoce como sistemas de administración viral, los cuales utilizan la habilidad natural de ciertos virus –que han evolucionado a través de miles de millones de años– para infectar a las células con nuevo material genético. Los virus se seleccionan cuidadosamente y se modifican de manera que no produzcan enfermedades.
En el caso de la terapia génica para la hemofilia, los virus adenoasociados (VAA) son los sistemas de administración viral más utilizados actualmente. Un virus modificado (llamado vector) se utiliza como ‘vehículo’ para introducir el gene F8 u F9 funcional (llamado transgene) a las células del hígado (llamadas hepatocitos) mediante una sola infusión intravenosa. El hígado desempeña un papel esencial en la coagulación de la sangre, ya que es el lugar en donde se produce (se sintetiza) la mayoría de los factores de coagulación, por lo cual los hepatocitos constituyen las células diana del tratamiento.
Una vez que el transgene se encuentra dentro de las células del hígado ocurren dos fases clave de la expresión genética, conocidas como transcripción y traducción. Estos son los procesos por los que pasan las células para ‘leer’ las instrucciones del ADN de un gene (transcripción) y producir la proteína (traducción). Las células utilizarán el nuevo transgene para producir proteínas funcionales de factor de coagulación VIII (FVIII) o IX (FIX) y liberarlas al torrente sanguíneo.
Las terapias génicas de primera generación para la hemofilia que utilizan VAA no modifican la secuencia de ADN existente en el núcleo de las células de una persona. Por ende, si bien una PCH que recibe terapia génica pudiera ya no presentar síntomas hemorrágicos, todavía podría transmitir a sus hijos(as) el gene defectuoso causante de la hemofilia.
EN ENSAYOS CLÍNICOS
Actualmente hay varios productos de terapia génica para la hemofilia disponibles como parte de un ensayo clínico. Hay varios ensayos clínicos en curso con diferentes vectores basados en VAA. Si bien cada ensayo tiene sus propios criterios, en general, los criterios para participantes elegibles son los siguientes:
Actualmente, los ensayos clínicos de terapia génica no incluyen a mujeres con hemofilia o a personas menores de 18 años. Para obtener más información sobre ensayos clínicos de terapia génica para la hemofilia, las PCH pueden consultar esta base de datos interactiva: http://shiny.wfh.org/pipeline/ y hablar sobre su posible participación con el equipo de su centro de tratamiento de hemofilia (CTH).
UNA VEZ APROBADO COMO TRATAMIENTO
Los tratamientos de terapia génica para la hemofilia A o B tienen que ser aprobados por una agencia reguladora, como la Administración de Alimentos y Medicamentos de Estados Unidos (FDA, por su sigla en inglés) o la Agencia Europea de Medicamentos (EMA, por su sigla en inglés). Las agencias reguladoras evalúan y autorizan fármacos innovadores para su uso en países/mercados específicos. La EMA aprobó el primer tratamiento de terapia génica para la hemofilia A en agosto de 2022. Las agencias reguladoras determinarán los criterios de elegibilidad para que PCH reciban la terapia génica como opción de tratamiento, los cuales se espera sean similares a los criterios adoptados para los ensayos clínicos.
La investigación y los ensayos clínicos en el campo de la terapia génica continúan, con la finalidad de poner estos tratamientos a disposición de más personas, entre ellas niños, personas con un diagnóstico de tipo leve o moderado, y quienes tienen un historial pasado o presente de inhibidores.
La decisión de recibir terapia génica podría transformar la vida y debería considerarse cuidadosamente. La terapia génica de primera generación para la hemofilia, basada en VAA, es un tratamiento irreversible. Existe cierta incertidumbre en torno a la seguridad y eficacia a largo plazo de las terapias génicas, sencillamente porque estas solo se han administrado durante los pasados cinco años.
Conforme acumulemos datos sobre pacientes que han recibido terapia génica mejorará nuestra comprensión de su perfil de seguridad y eficacia a largo plazo. Por ende, la terapia génica tiene posibles ramificaciones para PCH y sus familiares, ahora y en el futuro.
La FMH exhorta enfáticamente a las PCH a hablar sobre las ventajas y riesgos de la terapia génica con su médico y su equipo de atención multidisciplinaria. El objetivo es lograr una decisión documentada en pruebas científicas que se adecúe a las preferencias, creencias y valores particulares del paciente. Algunos de los temas que deberían abordarse como parte del proceso de toma de decisiones documentadas son los siguientes:
Antes de tomar una decisión, las PCH deberían asegurarse de que todas sus preguntas e inquietudes hayan sido abordadas. La FMH preparó un documento para ayudar a las PCH a hablar con su equipo médico sobre la terapia génica: Preguntas que hacerle a su médico antes de decidir recibir terapia génica.
Una vez que la PCH, junto con el equipo de su CTH, haya tomado una decisión documentada en pruebas a fin de proceder con la terapia génica se realizarán varias pruebas para confirmar su elegibilidad. Si fuera a participar en un ensayo clínico será necesario repasar y firmar documentos específicos relativos a dicho ensayo. Si se sometiera a la terapia génica como un tratamiento aprobado también podría ser necesario que proporcione su consentimiento informado.
La terapia génica se administra como infusión intravenosa una sola vez. Su administración tarda hasta unas cuantas horas y, a diferencia de las infusiones de factor, debe administrarla personal médico en un CTH o en otra instalación médica especializada. Las personas receptoras de terapia génica serán monitoreadas cuidadosamente durante el periodo inmediato a la infusión, y posteriormente a largo plazo a fin de detectar cualquier complicación. Es probable que cada país cuente con su propio protocolo médico (es decir, un procedimiento acordado) para el seguimiento posterior a la infusión.
Después de recibir la infusión de terapia génica se solicitará a la PCH que permanezca en estrecho contacto con su CTH mediante visitas de seguimiento programadas periódicamente a fin de verificar su estado de salud, eventos adversos, y determinar qué tan bien está funcionando la terapia génica. Estas visitas serán más frecuentes al principio, y menos frecuentes conforme pase el tiempo, dependiendo de la respuesta a la terapia génica.
Es sumamente importante que las PCH que reciban terapia génica acudan a sus visitas de seguimiento programadas y participen activamente en el programa de monitoreo a largo plazo. Se les pedirá que reporten todos los eventos de salud relacionados con la hemofilia, tales como hemorragias, niveles de factor, y eventos adversos. Para ayudar a descubrir cualquier efecto de salud a largo plazo no previsto resultante del tratamiento, también se pedirá a las PCH que reporten cualquier cambio importante en su estado de salud a lo largo de su vida.
El equipo de atención médica de todas las PCH que reciban terapia génica las invitará a que participen en el Registro de terapia génica de la FMH (RTG). El RTG de la FMH es una iniciativa mundial cuyo objetivo es recolectar datos a largo plazo sobre todas las PCH que reciben terapia génica. Esta información mejorará nuestra comprensión de la terapia génica y garantizará que la comunidad de hemofilia tenga acceso a pruebas científicas oportunas sobre la seguridad y eficacia a largo plazo de productos específicos de terapia génica. Los datos del registro también se utilizarán para mejorar la investigación médica y científica sobre terapia génica y el desarrollo futuro de terapias génicas de siguiente generación para PCH. Aceptar participar en el registro no modifica la norma de atención que las PCH recibirán en su CTH.
Para obtener más información sobre el Registro de terapia génica de la FMH haga clic aquí.
Como ocurre con todo nuevo tratamiento, la seguridad y eficacia de la terapia génica se prueban en ensayos clínicos con seres humanos. Durante más de dos décadas se han investigado diferentes tipos de terapia génica para la hemofilia. Los ensayos clínicos valoran la seguridad y eficacia de la terapia génica, con seguimiento que va desde unos cuantos años hasta más de 10 años, dependiendo de cada ensayo.
No obstante, incluso una vez completados los programas de los ensayos clínicos permanecen sin resolver muchas preguntas sobre la seguridad, variabilidad, durabilidad y eficacia de la terapia a largo plazo. La terapia génica es una tecnología novedosa y algunos de sus riesgos pueden resultar impredecibles. Investigadores, instituciones médicas y autoridades públicas que regulan la seguridad y eficacia de productos médicos trabajan a fin de garantizar que la terapia génica sea una opción de tratamiento segura y eficaz para los pacientes. Actualmente no podemos predecir con exactitud el nivel de proteína de factor que se expresará en un paciente, si es que se expresa, a partir del nuevo gene o cuánto durará dicho nivel de expresión de factor.
Manténgase al tanto de los avances de los ensayos clínicos sobre terapia génica para la hemofilia con la Herramienta de la FMH sobre ensayos clínicos de terapia génica para la hemofilia que están en fase de investigación, a fin de dar seguimiento a los ensayos clínicos y permanecer al corriente sobre las investigaciones en curso.
La terapia génica marca un importante hito en la evolución del tratamiento para PCH. Ofrece el potencial para mejorar la salud y la calidad de vida mediante una sola infusión. Sin embargo, investigadores y médicos todavía están recopilando datos sobre la seguridad y eficacia a largo plazo de este nuevo método de tratamiento. Si bien no se ha establecido un umbral específico para la expresión de nivel de factor que pueda definir el “éxito” de la terapia génica, incluso incrementos pequeños pueden mejorar considerablemente la calidad de vida de una persona, incluyendo la reducción de episodios hemorrágicos y la necesidad de tratamiento profiláctico.
Elegir recibir terapia génica constituye una decisión importante que puede afectar los resultados de salud de los pacientes. No todas las personas que deseen recibir terapia génica serán elegibles para recibirla. Las PCH deben estar informadas sobre los posibles riesgos y beneficios, sostener conversaciones periódicas con su equipo de atención médica, e involucrar a familiares y seres queridos en el proceso de toma de decisiones. Después de la terapia génica, la atención integral continua y la participación en la comunidad de trastornos de la coagulación seguirá siendo importante para las PCH. El seguimiento de por vida es crucial para comprender la verdadera promesa y el impacto de la terapia génica en las PCH, así como para garantizar el manejo ideal de la salud general de una persona.
| ADN | Contiene las instrucciones genéticas para la creación y el funcionamiento de la vida. Es un material que las personas heredan de sus padres. |
| Células | Unidades o compartimentos diminutos que conforman el cuerpo y son consideradas las piezas esenciales del mismo. El cuerpo humano está compuesto por billones de células. Cada célula contiene 23 pares de cromosomas y el material hereditario de cuerpo (ADN). |
| Cromosoma | Estructura en forma de hilo que se encuentra en el núcleo de cada célula de nuestro cuerpo y está formado de ADN. En cada célula humana hay 46 cromosomas (organizados en 23 pares) que son heredados del cada padre. |
| Datos | Información recolectada durante visitas médicas o directamente de las personas, la cual abarca cosas como el tipo de terapia génica o nivel de factor. |
| Durabilidad | Relacionada con el tiempo durante el que una terapia génica tiene un efecto positivo en el nivel de factor de coagulación de una persona. |
| Eficacia | Describe la capacidad de un tratamiento para producir los resultados deseados. En el caso de PCH y terapia génica, esto se relaciona con la elevación de los niveles de factor de coagulación y la reducción de los eventos hemorrágicos. |
| Factores de coagulación | Proteínas que circulan en la sangre para permitir la formación de un coágulo. Sin el factor de coagulación VIII (hemofilia A) o el factor de coagulación IX (hemofilia B), las PCH son proclives a hemorragias espontáneas principalmente en tejidos, músculos y articulaciones. |
| Genes | Secciones del ADN que contienen instrucciones para producir moléculas específicas en el cuerpo, generalmente proteínas. |
| Hepatocito | Tipo de célula que conforma aproximadamente el 60% de todas las células que se encuentran en el hígado. Para las PCH que reciben terapia génica basada en VAA, los hepatocitos constituyen las células diana y producirán nuevo factor de coagulación una vez insertado el transgene. |
| Genoma | Conjunto completo de instrucciones del ADN en un cuerpo humano (6.4 mil millones de letras). |
| Profilaxis | Uso periódico y continuo de un tratamiento a fin de prevenir eventos hemorrágicos en una PCH. |
| Proteínas | Las proteínas son lo que fabrican las células y las que controlan la manera en la que nuestro cuerpo crece y funciona. Las proteínas también son responsables de muchas de nuestras características, tales como color de ojos, tipo de sangre, altura, etc. |
| Terapia génica | Tratamiento de una enfermedad genética insertando en el cuerpo de una persona una copia corregida del gene causante de la enfermedad. |
| Transcripción y traducción | Procesos que siguen las células para leer las instrucciones del ADN de un gene y expresar la proteína de la célula diana. |
| Transgene | Copia funcional de un gene, colocada dentro de un vector e insertada en la célula diana. |
| VAA | (Virus adenoasociado). Virus inofensivo usado para administrar el transgene a las células del hígado durante la infusión de terapia génica. Cuando se eliminan del virus los componentes virales y se inserta el transgene, se le conoce como vector. |
| Variabilidad | Forma en la que la expresión del factor de coagulación cambia en una persona a lo largo del tiempo o entre personas después de la terapia génica. |
| Variantes genéticas | Cambios en las instrucciones del ADN de un gene. Cuando el cambio genera una enfermedad, puede llamarse variante patogénica o mutación. |
| Vector | Vehículo para la administración del gene funcional (transgene) al interior de la célula diana durante la terapia génica. |
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