الجينات – “لبنات بناء الحياة”

مثل أي كائن حي آخر على هذا الكوكب ، يتكون البشر من خلايا ، لكل منها دور متخصص خاص بها. داخل كل خلية توجد جيناتنا ، وهي اللبنات الأساسية لبناء الحياة. يرث البشر جينًا واحدًا من كل والد على شكل كروموسوم. يتكون كل كروموسوم من مادة كيميائية عضوية تسمى الحمض النووي الريبي منقوص الأكسجين (DNA) وتوجد في نواة كل خلية أي “مركز التحكم” في الخلية.

الجينات عبارة عن أقسام من الحمض النووي تحتوي على تعليمات لإنتاج جزيئات معينة في الجسم ، وعادة ما تكون بروتينًا. تتحكم هذه البروتينات في كيفية نمو الجسم وعمله. كما أنها مسؤولة عن العديد من خصائصنا ، مثل لون العين وفصيلة الدم والطول وما إلى ذلك.

في كثير من الأحيان تحدث تغييرات في الحمض النووي (تعرف باسم المتغير الجيني)، لا تسبب التغيرات بمشاكل دائمًا. ولكن هناك أوقات يمكن أن يؤدي فيها التغيير إلى بروتين غير عامل، أو الكثير من البروتين ، أو عدم كفاية البروتين ، مما يؤثر على قدرة الجسم على العمل بشكل صحيح. تحدث العديد من الاضطرابات النادرة بسبب تغيرات في الجين أو الجينات التي تغير البروتينات بطريقة تجعلها معطلة. يمكن أن تكون هذه المتغيرات موروثة من جينات أحد الوالدين أو يمكن أن تكون جديدة ، مما يعني أن التغيير سيكون جديدأ على الشخص.

تم التحديث في سبتمبر 2022

 العلاج بالجينات كخيار علاجي محتمل للهيموفيليا

الأشخاص المصابون بالهيموفيليا (PWH) يعانون من عدم تجلط الدم بشكل صحيح لأنهم يعانون من ننقص في عوامل تخثر معينة – البروتينات التي تنتشر في الدم والتي تشكل التجلطات لمنع النزيف المفرط. ويرجع ذلك إلى المتغير بالجينات في الحمض النووي الذي يحدث عادةً في الجين FVIII (الهيموفيليا (A) أو الجين FIX الهيموفيليا( B) ، والذي يمنع أجسامهم من تكوين عامل التخثر المناسب.

المعيار الحالي للرعاية لجميع الأشخاص المصابين بالهيموفيليا هو العلاج المنتظم (الوقاية) مع العلاج ببدائل عامل التخثر أو العلاج البديل غير العامل لمنع النزيف. ومع ذلك ، لا تحقق جميع أنظمة الوقاية توقفا كاملا للنزيف لجميع الأشخاص المصابين بالهيموفيليا ، ولا تزال الاحتياجات غير الملباة حول عبء العلاج قائمة.

العلاج بالجينات هو أسلوب واعد يستخدم مادة وراثية ، بدلاً من تطوير الأدوية التقليدية أو الجراحة ، لعلاج الاضطرابات الوراثية النادرة ، بما في ذلك الهيموفيليا. يتضمن الشكل الأكثر شيوعًا للعلاج بالجينات إدخال نسخة عمل من جين معيب إلى خلية مستهدفة لاستعادة وظيفة البروتين الطبيعية. الاضطرابات أحادية الجين (أحادية الجين) مثل الهيموفيليا ، والتي يُفهم تاريخها الطبيعي جيدًا ، مناسبة بشكل مثالي للعلاج بالجينات.

الهدف النهائي من العلاج بالجينات هو توفير حماية مستدامة من النزيف على مدى فترة زمنية أطول بكثير من أي نظام وقائي آخر ، من خلال الحقن لمرة واحدة ، وبالتالي تقليل أو إلغاء الحاجة إلى العلاج المنتظم. يوفر العلاج بالجينات أيضًا إمكانية لبعض الأشخاص المصابين بالهيموفيليا لتحقيق نتائج صحية أفضل ونوعية حياة أفضل من تلك التي يمكن تحقيقها من خلال العلاجات المتاحة حاليًا.

تم التحديث في سبتمبر 2022

لقد “استعار” العلماء عملية من الطبيعة لإيصال نسخة عاملة أو وظيفية من الجين المختار إلى الخلايا في الجسم. تسمى هذه أنظمة توصيل الفيروسات ، والتي تستخدم القدرة الطبيعية لبعض الفيروسات – التي تطورت على مدى مليارات السنين – لتزويد الخلايا بالمادة بالجيناتة الجديدة. يتم اختيار الفيروسات بعناية وهندستها بطريقة تتجنب التسبب بالمرض.

بالنسبة للعلاج بالجينات في الهيموفيليا ، تعد الفيروسات المرتبطة بالغدة (AAV) حاليًا من بين أنظمة توصيل الفيروس الأكثر استخدامًا. يتم استخدام فيروس معدل (يسمى ناقل) باعتباره “وسيلة” لنقل الجين الوظيفي F8 أو F9 (يسمى الجين المحور) إلى خلايا الكبد (تسمى الخلايا الكبدية) عن طريق الحقن الوريدي لمرة واحدة. يلعب الكبد دورًا رئيسيًا في تخثر الدم حيث يتم إنتاج غالبية عوامل التخثر (توليفها)، وبالتالي فإن خلايا الكبد هي الخلايا المستهدفة.

بمجرد أن يصبح الجين المحول داخل خلايا الكبد ، تحدث خطوتان أساسيتان في التعبير بالجينات تعرفان بالنسخ والترجمة. هذه هي العمليات التي تمر بها الخلايا لقراءة تعليمات الحمض النووي للجين (النسخ) ولإنتاج البروتين (الترجمة). ستستخدم الخلايا الجين المعدّل الجديد لإنتاج بروتينات التخثر الوظيفي FVIII أو FIX وإطلاقها في مجرى الدم.

لا يغير الجيل الأول من العلاجات بالجينات للهيموفيليا باستخدام AAV تسلسل الحمض النووي الموجود داخل نواة الخلية. ولذلك، مع أن الأشخاص المصابين بالهيموفيليا الذين يتلقون العلاج بالجينات قد لا يعانون من أعراض النزيف، فإنه لا يزال بإمكانهم “نقل” الجين المعيب الذي يسبب الهيموفيليا لأطفالهم.

تم التحديث في سبتمبر 2022

 في التجارب السريرية

تتوفر حاليًا العديد من منتجات العلاج بالجينات للهيموفيليا كجزء من تجربة سريرية. هناك العديد من التجارب الجارية مع نواقل مختلفة قائمة على .AAV على الرغم من أن كل تجربة لها معاييرها الخاصة ، بشكل عام ، فإن المشاركين المؤهلين هم:

• الذكور الذين تزيد أعمارهم عن 18 عامًا.
• تم تشخيص حالتهم بمعتدلة (أقل من 2٪ من مستويات عامل التخثر الطبيعي) أو شديدة (أقل من 1٪) بالهيموفيليا A أو B الذين يتمتعون بصحة جيدة.

حاليًا ، لا تشمل التجارب السريرية للعلاج بالجينات الإناث المصابات بالهيموفيليا أو المشاركين دون سن 18 عامًا. لمعرفة المزيد عن التجارب السريرية للعلاج بالجينات للهيموفيليا، يمكن للأشخاص المصابين بالهيموفيليا الوصول إلى قاعدة البيانات التفاعلية هذه: http://shiny.wfh.org/pipeline/  ومناقشة المشاركة مع مركز علاج الهيموفيليا.

 بمجرد الموافقة عليه كعلاج

يجب أن تتم الموافقة على العلاج بالجينات للهيموفيليا A أو B من قبل وكالة تنظيمية ، مثل إدارة الغذاء والدواء (FDA) في الولايات المتحدة أو وكالة الأدوية الأوروبية (EMA) في الاتحاد الأوروبي. تقوم الوكالات التنظيمية بتقييم الأدوية المبتكرة وترخيصها للاستخدام في بلدان / أسواق معينة. تمت الموافقة على أول علاج للعلاج بالجينات للهيموفيليا A من قبل وكالة الأدوية الأوروبية في أغسطس 2022. ستحدد الهيئات التنظيمية معايير الأهلية للأشخاص المصابين بالهيموفيليا لتلقي العلاج بالجينات كخيار علاجي ، والذي من المتوقع أن يكون مشابهًا لتلك المعايير المعتمدة في التجارب السريرية.

تستمر الأبحاث والتجارب السريرية في مجال العلاج بالجينات بطموح جعل هذه العلاجات متاحة لعدد أكبر من الأشخاص ، بما في ذلك الأطفال ، والأشخاص الذين يعانون من تشخيص خفيف أو معتدل ، وأولئك الذين لديهم تاريخ أو يعيشون مع  المثبطات.

تم التحديث في سبتمبر 2022

يمكن أن يغير قرار تلقي العلاج بالجينات نمط حياة المصاب ويجب أن يدرس بعناية. الجيل الأول من العلاج بالجينات للهيموفيليا القائم على AAV هو علاج نهائي. هناك شكوك تحيط بسلامة وفعالية العلاجات بالجيناتة على المدى الطويل ، وذلك ببساطة لأن العلاجات بالجيناتة لم تُعطى إلا خلال السنوات الخمس الماضية.

نظرًا لأننا نجمع البيانات عن المرضى الذين تلقوا العلاج بالجينات ، فإن فهمنا لملف تعريف الأمان والفعالية على المدى الطويل سوف يتحسن. لذلك ، فإن العلاج بالجينات له تداعيات محتملة على الأشخاص المصابين بالهيموفيليا وعائلاتهم، الآن وفي المستقبل.

يشجع الاتحاد العالمي للهيموفيليا بشدة الأشخاص المصابين بالهيموفيليا على مناقشة فوائد ومخاطر العلاج بالجينات مع الطبيب المعالج وفريق الرعاية متعدد التخصصات. بهدف الوصول إلى قرار قائم على الأدلة ويتوافق مع التفضيلات والمعتقدات والقيم الفردية للمريض. بعض الموضوعات التي يجب مناقشتها كجزء من عملية صنع القرار المستنيرة هي:

• الفعالية المتوقعة للعلاج بالجينات (أي الحماية من النزيف)
• المتانة المتوقعة للعلاج بالجينات (على سبيل المثال ، إلى متى سيستمر التعبير بالجينات)
• احتمال عدم عمل العلاج بالجينات (أي فقدان التغيير بالجينات)
• مخاطر السلامة المحتملة على المدى القصير والطويل (مثل التهاب الكبد والإصابة بسرطان الكبد)
• تفاصيل حول إجراء الحقن (أي التوقعات والمتطلبات)
• متطلبات المراقبة على المدى القصير والطويل مع مركزعلاج الهيموفيليا (مثال: عدد الزيارات وعينات سوائل الجسم وخزعة الكبد وفترة المراقبة)

يجب على الأشخاص المصابين بالهيموفيليا التأكد من معالجة جميع أسئلتهم ومخاوفهم قبل اتخاذ القرار. أنشاء الاتحاد العالمي للهيموفيليا وثيقة لمساعدة الأشخاص المصابين بالهيموفيليا في مناقشة العلاج بالجينات مع فريقهم الطبي. “أسئلة لطرحها على طبيبك قبل اتخاذ قرار بأخذ العلاج بالجينات“.

تم التحديث في سبتمبر 2022

بمجرد اتخاذ قرار مبني على الأدلة بين الشخص المصاب بالهيموفيليا و مركزعلاج الهيموفيليا للمضي قدمًا في العلاج بالجينات ، سيتم إجراء عدد من الاختبارات لتأكيد الأهلية. في حالة المشاركة في تجربة سريرية ، يجب مراجعة الوثائق المحددة المتعلقة بالتجربة السريرية والتوقيع عليها. إذا كنت تتناول العلاج بالجينات كعلاج معتمد ، فقد يلزم تقديم موافقة مستنيرة أيضًا.

يتم إعطاء العلاج بالجينات على شكل حقن وريدي لمرة واحدة. يستغرق الأمر ما يصل إلى بضع ساعات لإدارته ، وعلى عكس حقن العوامل ، يجب أن يتم إجراؤها بواسطة موظفي الرعاية الصحية في مركزعلاج الهيموفيليا أو منشأة طبية متخصصة أخرى. سيتم مراقبة متلقي العلاج بالجينات بعناية لفترة فورية بعد الحقن، ثم على المدى الطويل لمتابعة أي مضاعفات. من المحتمل أن يكون لكل بلد بروتوكول سريري خاص به (أي إجراء متفق عليه) للمتابعة بعد الحقن.

تم التحديث في سبتمبر 2022

بعد تلقي حقنة العلاج بالجينات ، سيُطلب من المصاب البقاء على اتصال وثيق مع مركز العلاج من خلال مواعيد المتابعة المجدولة بانتظام للتحقق من حالته الصحية والسلامة وتحديد مدى نجاح العلاج بالجينات. ستحدث هذه الزيارات كثيرًا في البداية ثم تقل بمرور الوقت ، اعتمادًا على الاستجابة للعلاج بالجينات.

من المهم للغاية أن يحضر المصابين الذين يتلقون العلاج بالجينات زيارات المتابعة المجدولة وأن يشاركوا بنشاط في برنامج المراقبة طويل الأجل. سيُطلب منهم الإبلاغ عن جميع الأحداث الصحية المتعلقة بالهيموفيليا ، مثل النزيف ومستويات العامل والأحداث الضائرة. للمساعدة في اكتشاف أي آثار صحية طويلة المدى غير متوقعة للعلاج، سيُطلب من المصاب أيضًا الإبلاغ عن أي تغيير في حالتهم الصحية طوال حياتهم.

سيتم دعوة جميع المصابين الذين يتلقون العلاج بالجينات من قبل فريق الرعاية الصحية الخاص بهم للمشاركة في سجل الاتحاد العالمي للهيموفييا للعلاج بالجينات وهي مبادرة عالمية تهدف إلى جمع بيانات طويلة الأجل عن جميع الأشخاص الذين يتلقون العلاج بالجينات. ستعزز هذه البيانات فهمنا للعلاج بالجينات وتضمن وصول مجتمع الهيموفيليا إلى الأدلة في الوقت المناسب حول السلامة والفعالية على المدى الطويل لمنتج (منتجات) العلاج بالجينات المحدد. سيتم استخدام بيانات التسجيل أيضًا لتحسين البحث العلمي والسريري حول العلاج بالجينات وتطوير العلاجات بالجيناتة من الجيل التالي للمصابين في المستقبل. الموافقة على المشاركة في التسجيل لا تغير مستوى الرعاية التي سيتلقاها المصابين في مراكزالعلاج الخاصة بهم.

لمزيد من المعلومات حول سجل الاتحاد العالمي للهيموفييا للعلاج بالجينات ، انقر هنا.

تم التحديث في سبتمبر 2022

مثل جميع العلاجات الجديدة ، يتم اختبار سلامة وفعالية العلاج بالجينات في التجارب السريرية البشرية. تم اختبارأنواع مختلفة من العلاجات بالجيناتة للهيموفيليا لأكثر من عقدين من الزمان. تقوم التجارب السريرية بتقييم سلامة وفعالية العلاج بالجينات مع متابعة تتراوح من بضع سنوات إلى أكثر من 10 سنوات ، اعتمادًا على التجربة المحددة.

ومع ذلك ، على المدى الطويل تظل هناك العديد من الأسئلة التي لا يتم حلها بشأن السلامة والتنوع والمتانة والفعالية حتى عند الانتهاء من برامج التجارب السريرية. العلاج بالجينات هو تقنية جديدة وقد تكون بعض المخاطر غير متوقعة. يعمل الباحثون ومؤسسات الرعاية الصحية والسلطات العامة التي تنظم سلامة وفعالية المنتجات الطبية على ضمان أن العلاج بالجينات هو خيار علاجي آمن وفعال للمرضى. في الوقت الحالي ، لا يمكننا التنبؤ بدقة بمستوى بروتين العامل الذي سيتم التعبير عنه في المريض، إن وجد، من الجين الجديد، أو إلى متى سيستمر هذا المستوى من التعبير عن العامل.

تم التحديث في سبتمبر 2022

تابع تجارب العلاج بالجينات للهيموفيليا باستخدام أداة الاتحاد العالمي لهيموفيلبا للتوصيل بالجينات لتتبع اخر مستجدات التجارب السريرية والبقاء على اطلاع بالبحوث الحالية.

انقر هنا للوصول الى أداة توصيل العلاج بالجينات للهيموفيليا

تم التحديث في سبتمبر 2022

يمثل العلاج بالجينات معلمًا هامًا في تطوير علاج الأشخاص المصابين بالهيموفيليا. ويوفر إمكانية تحسين الصحة ونوعية الحياة من خلال الحقن لمرة واحدة. ومع ذلك ، لا يزال الباحثون والأطباء يجمعون البيانات حول سلامة وفعالية نهج العلاج الجديد هذا على المدى الطويل. على الرغم من أنه لم يتم تحديد مستوى معين لتحديد مستوى العامل من أجل “نجاح” العلاج بالجينات ، إلا أن الزيادات الطفيفة يمكن أن تحسن بشكل كبير نوعية حياة الشخص ، بما في ذلك تقليل نوبات النزيف والحاجة إلى العلاج الوقائي.

يعتبر اتخاذ قرار بتلقي العلاج بالجينات قرارًا علاجيًا مهمًا قد يؤثر على النتائج الصحية للمرضى. ليس كل من قد يرغب في تلقي العلاج بالجينات مؤهلًا لتلقيه. يجب إبلاغ الأشخاص المصابين بالهيموفيليا بالمخاطر والفوائد المحتملة ، وإجراء مناقشات منتظمة مع فريق الرعاية الصحية وإشراك الأسرة والأحباء الذين يمثلون أهمية لهم في عملية صنع القرار. تظل الرعاية الشاملة المستمرة والمشاركة مع مجتمع اضطرابات النزيف أمرًا مهمًا للأشخاص المصابين بالهيموفيليا بعد العلاج بالجينات. تعد المتابعة مدى الحياة أمرًا ضروريًا لفهم النتائج الحقيقية وتأثير العلاج بالجينات على الأشخاص المصابين بالهيموفيليا ولضمان الإدارة المثلى للصحة العامة للفرد.

تم التحديث في سبتمبر 2022