Ингибиторы представляют собой серьезное осложнение, которое может возникать у лиц с гемофилией в результате иммунного ответа организма на лечение концентратами факторов свертывания (КФС).

Иммунная система защищает организм, вырабатывая антитела против потенциально опасных чужеродных веществ. Таким образом обеспечивается наша защита от микробов, вирусов и других источников инфекции. Иммунная система некоторых пациентов может реагировать на белки, содержащиеся в концентратах факторов, приняв их за опасные чужеродные вещества. На момент публикации этого буклета (2022 г.) причины такой реакции еще не до конца понятны. Реагируя, организм вырабатывает антитела к КФС. Эти антитела, называющиеся ингибиторами, препятствуют формированию сгустка, не позволяя введенным КФС останавливать кровотечение.

По сравнению с пациентами без ингибиторов у лиц с ингибиторной формой гемофилии кровотечения контролировать сложнее. Ингибиторы к фактору VIII (FVIII) и к фактору IX (FIX) связывают с более тяжелым бременем болезни, включая повышенный риск поражений опорно-двигательного аппарата, боль, физические ограничения и сложности в лечении. Все вышеперечисленное может влиять на физические функции организма, возможность заниматься той или иной физической активностью и на качество жизни.

Обновлено в мае 2022 года.

Ингибиторы чаще возникают у лиц с тяжелой гемофилией, чем у лиц со среднетяжелой или легкой гемофилией. При этом они чаще развиваются у лиц с гемофилией А (дефицит фактора VIII), чем у лиц с гемофилией В (дефицит фактора IX).

Какие существуют потенциальные факторы риска для развития ингибиторов?

Риск возникновения ингибитора связан с началом введений КФС. При этом в большинстве случаев ингибиторы развиваются в течение первых 75 введений КФС, а самый высокий риск появления ингибитора приходится на первые 20 введений (или «экспозиций» — так называют периоды воздействия препарата). Воздействие (экспозиция) определяется как период продолжительностью 24 часа, в течение которых был введен КФС FVIII или FIX. Риск развития ингибитора связан с началом введений КФС. По этой причине, если дети начинают рано получать лечение с помощью КФС, ингибитор у них может развиться в раннем возрасте. Однако ингибиторы могут возникнуть и позднее, если лечение с помощью КФС начато во взрослом возрасте. Часто таких пациентов не лечили из-за отсутствия диагноза или его поздней постановки (обычно в развивающихся странах).

Ингибиторы возникают приблизительно у 30% лиц с гемофилией А. При этом у лиц с легкой и среднетяжелой гемофилией А ингибиторы развиваются в 5%-10% случаев и в основном в более старшем возрасте после интенсивного введения КФС (например, после операции). Чаще всего это низкореагирующие ингибиторы (дополнительная информация содержится в Таблице 1).

У лиц с гемофилией В ингибитор возникает реже (около 5% случаев). Однако появившиеся ингибиторы могут привести к серьезным осложнениям, например, жизнеугрожающим аллергическим реакциям (анафилаксия) или заболеванию почек (нефротический синдром).

Важно, чтобы лечение лиц с гемофилией А или В проходило в центре лечения гемофилии (ЦЛГ), особенно во время первых 10-20 введений КФС.

Отдельные обстоятельства могут повысить риск развития ингибиторов у лиц с гемофилией А:

• степень тяжести гемофилии;
• наличие ингибиторов в семейном анамнезе;
• определенные генетические варианты мутации, например, тяжелые дефекты в гене фактора свертывания;
• расовая принадлежность;
• высокая интенсивность применения КФС;
• тип КФС (однако в этом вопросе нет однозначности).

бновлено в мае 2022 года.

К признакам и симптомам наличия ингибиторов относятся:

• кровотечение, которое не удается остановить с помощью обычной дозы КФС;
• ощущение, что обычное лечение становится все менее и менее эффективным.

Диагноз, поставленный на основе признаков и симптомов наличия ингибиторов, следует подтвердить повторными лабораторными анализами. Иногда ингибиторы выявляются в ходе рутинных лабораторных анализов.

Обновлено в мае 2022 года.

Лица с гемофилией следует пройти анализ на наличие ингибиторов:

• после начала лечения с помощью КФС, а затем ежегодно;
• до начала профилактического лечения с помощью КФС, а затем регулярно;
• после интенсивного введения КФС (т.е. в течение 4-х недель после окончания ежедневных введений, продолжавшихся дольше 5-ти дней);
• перед хирургической операцией или инвазивными процедурами;
• если введенные КФС больше не останавливают кровотечение или останавливают не так эффективно, как раньше.

Обновлено в мае 2022 года.

Подозрение на наличие ингибиторов часто возникает, если введенные КФС больше не позволяют держать кровотечения под контролем. Однако такое предположение следует подтвердить анализом крови. Ингибиторы измеряются с помощью анализа Бетезда или анализа Бетезда в модификации Ниймеген. При наличии ингибиторов кровь сворачивается дольше и не полностью.

Классификация ингибиторов

Ингибиторы измеряются в единицах Бетезда (БЕ). Уровень ингибиторов у людей бывает разным. И даже у одного человека с течением времени он может меняться. Ингибиторы подразделяются на «низкореагирующие» и «высокореагирующие» в зависимости от силы реакции иммунной системы человека на вводимые КФС.

Низкореагирующими называют ингибитор <5,0 БЕ, уровень которого не возрастает при последующем лечении фактором свертывания. Высокореагирующий ингибитор — это ингибитор с уровнем ≥5,0 БЕ, и он возрастает при последующем лечении фактором свертывания.

Низкореагирующие ингибиторы, как правило, транзиторные, т.е. в течение 6 месяцев они сами исчезают без какого-либо лечения. Высокореагирующие ингибиторы, как правило, устойчивые и вызывают анамнестическую реакцию. Такая реакция может произойти у пациента, которому перестали вводить КФС после появления ингибитора. Отмена лечения снижает у него уровень ингибитора (из-за отсутствия КФС, провоцирующего реакцию организма). Повторно проведенный анализ (пациент при этом по-прежнему не получает КФС) ингибитора уже не выявляет. Однако последующее введение КФС (например, в ходе хирургической операции) вновь вызовет резкий возврат к высокому уровню ингибитора.

ТАБЛИЦА 1. Классификация ингибиторов

Обновлено в мае 2022 года.

Лица с ингибиторами должны проходить лечение в ЦЛГ, обладающем специализированными знаниями и опытом. Существует несколько способов лечения кровотечений у лиц с ингибиторной гемофилией. Планируя лечение, команда медицинских работников учитывает следующее:

• титр ингибитора (количество находящегося в крови ингибитора);
• клинический ответ на лекарственные препараты;
• предыдущие реакции на инфузии;
• локализация, природа и тяжесть кровотечения;
• препараты, имеющиеся в данной стране.

При возникновении острого кровотечения у лиц с гемофилией А и ингибиторами лечение выбирается в зависимости от вида ингибитора: низкореагирующего или высокореагирующего (см. Таблицу 2).

Препараты нефакторной заместительной терапии — такие как эмицизумаб — могут использоваться для профилактического лечения лиц с гемофилией с ингибиторами. Эмицизумаб в качестве профилактики может применяться только у лиц с гемофилией А (как с ингибиторами, так и без них). Его не используют для лечения эпизодов острого кровотечения или во время хирургических операций. Лица с гемофилией с ингибиторами при прорывных кровотечениях, возникших на фоне приема эмицизумаба, для лечения такого кровотечения должны получать FVIII или шунтирующие препараты.

ТАБЛИЦА 2. Варианты лечения острых кровотечений у лиц с гемофилией при наличии ингибиторов

аКПК — активированный концентрат протромбинового комплекса; rFVIIa — рекомбинантный активированный фактор VII.

Обновлено в мае 2022 года.

Лечение ингибиторов на сегодняшний день является одной из самых сложных задач в области гемофилии. Избавиться от ингибитора (элиминировать его) можно при помощи методики, называющейся «индукцией иммунной толерантности» (ИИТ). Однако этот вид лечения требует специализированной медицинской компетенции, является дорогим и занимает длительное время.

ИИТ — это один из вариантов терапии, который может привести к избавлению от ингибиторов. В ходе ИИТ лицам с ингибиторной гемофилией на протяжении определенного периода времени (от нескольких месяцев до нескольких лет) регулярно вводятся дозы КФС. Постоянное воздействие (экспозиция) КФС вызывает непрерывное расходование антител, произведенных иммунной системой, подавляя ее: иммунная система перестает их вырабатывать. Более высокие дозы КФС могут быстрее истощить способности иммунной системы, а при низких дозах процесс может идти дольше.

ИИТ оказывается эффективной у 70-80% лиц с тяжелой гемофилией А, но может быть менее успешной у пациентов с легкой и среднетяжелой гемофилией А. Несмотря на то, что процесс лечения с помощью ИИТ у пациентов с гемофилией В проходит аналогично, реальный практический опыт в этом вопросе ограничен, и уровень успешности ниже.

Если лица с ингибиторной гемофилией не отвечают на ИИТ, то имеются другие лекарственные средства, такие как шунтирующие препараты и нефакторная заместительная терапия, которые действуют в обход ингибиторов и способствуют предотвращению кровотечений.

Важно, чтобы в план ведения пациента с ингибиторами включалась постоянная образовательная работа с лицами с гемофилией и ухаживающими за ними лицами, а также оказание им психосоциальной поддержки. Целесообразно, чтобы лечащие медработники, лица с гемофилией, ухаживающие лица и команда ЦЛГ поддерживали хорошую связь, взаимодействуя в рамках четко скоординированного плана медицинской помощи. Наблюдение и быстрое распознавание ингибиторов является важным элементом в предотвращении ингибиторов и удерживании их под контролем. Лечение ингибиторов и умение справляться с ними — это ключевые компоненты в комплексном лечении гемофилии.

Обновлено в мае 2022 года.

Источник: Руководство ВФГ по лечению гемофилии. 3-е издание (2020 г.). С дополнительной информацией об ингибиторах можно ознакомиться в «Руководстве» по ссылке https://elearning.wfh.org/resource/treatment-guidelines/